Más-Respondedoras

O diagnóstico de “má-resposta” pode ser realizado após um ciclo de FIV com crescimento de um menor número de folículos durante o estímulo ovariano ou menor quantidade de óvulos coletados.

No entanto, é preferível determinar o problema antes do tratamento de fertilização in vitro por meio de testes de reserva ovariana, incluindo a dosagem dos níveis de FSH e estradiol basais (início do ciclo menstrual), contagem de folículos antrais (pequenos folículos vistos ao ultrassom no início do ciclo menstrual) ou dosagem dos níveis do hormônio Anti-Mülleriano.

Supondo-se que os testes reserva ovariana demonstrem níveis aceitáveis (porém próximos aos níveis inferiores da normalidade) para uma estimulação ovariana, a próxima questão a ser realizada é qual protocolo de estímulo ovariano será capaz de otimizar sua chance de sucesso.

A primeira e mais simples das abordagens consiste no simples aumento da dose das gonadotrofinas (medicamentos que estimulam os ovários). Pode haver um benefício limitado com o aumento da dose das gonadotrofinas até um máximo de 450 UI por dia. No entanto, doses superiores a este montante produzem pouca ou nenhuma melhora no resultado final da estimulação ovariana.

O tipo de preparação da gonadotrofina é uma variável adicional. Alguns estudos demonstraram que as gonadotrofinas recombinantes são mais potentes do que as gonadotrofinas urinárias, no entanto esse assunto ainda é controverso na literatura médica. No passado, alguns centros utilizaram hormônio de crescimento nos protocolos de estimulação ovariana das mulheres “más-respondedoras”, mas estudos clínicos randomizados (melhores tipos de estudo na literatura médica) falharam em demonstrar o benefício desse tratamento.

O uso do Agonista de GnRH (Lupron®) tem sido o padrão de estímulo ovariano em tratamentos de fertilização in vitro nos últimos 10 anos. No entanto, os tradicionais protocolos “longos” onde o agonista é administrado por 10 dias ou mais, seguido pela estimulação ovariana com gonadotrofinas, pode ser uma má escolha para as mulheres “más-respondedoras”. Este pré-tratamento inicial com o agonista de GnRH pode “suprimir” a resposta dos ovários de modo que a estimulação ovariana adequada seja impossível.

A supressão da resposta ovariana com esse protocolo longo com agonista levou à criação do chamado “protocolo de resgate”, no qual o agonista é iniciado no começo do ciclo menstrual, concomitante com a utilização das gonadotrofinas. Infelizmente, as doses habituais de agonista de GnRH resultaram em níveis elevados de androgênios, LH e progesterona na fase folicular do ciclo menstrual (antes da ovulação). 

Esses efeitos são prejudiciais à qualidade do óvulo e à receptividade endometrial. A modificação desse “protocolo de resgate” com o pré-tratamento das mulheres com pílulas anticoncepcionais ou com doses menores de agonista (microdoses) eliminou os efeitos negativos observados, resultando em um melhor recrutamento de óvulos e de fato melhorias significativas nas taxas de gravidez.

Uma nova abordagem para as mulheres “más-respondedoras” envolve o uso dos antagonistas do GnRH (Orgalutran®, Cetrotide ®). Com esse protocolo, as gonadotrofinas são iniciadas no segundo ou no terceiro dia do ciclo menstrual, sem pré-tratamento com pílula anticoncepcional ou agonistas do GnRH. Doses elevadas de gonadotrofinas são utilizadas para maximizar o número de óvulos. 

Quando um folículo principal atinge uma média de 13 a 14 mm de diâmetro, um antagonista é administrado diariamente para evitar o aumento prematuro de LH (o que ocasionaria uma ovulação precoce) enquanto as injeções de gonadotrofinas continuam ao longo do tratamento. Algumas pacientes beneficiam-se desse protocolo, pois evitam o pré-tratamento com pílula anticoncepcional e/ou agonistas e produzem quantidades significativamente maiores de óvulos.

Supondo-se que uma mulher “má-respondedora” alcançou um número adequado de óvulos através de um protocolo de estímulo cuidadosamente escolhido, a próxima pergunta é o que fazer com esses óvulos no laboratório para aumentar a taxa de sucesso desse tratamento.

A maioria dos laboratórios passaram a usar nos últimos cinco anos o sistema de cultura sequenciais. Um estudo recente, que comparou o uso da co-cultura (usado antigamente) com os meios de cultura sequenciais, mostrou uma melhoria na taxa de formação de blastocistos e da taxa de implantação do embrião com os meios de cultura sequenciais.

O “Assisted Hatching“, descrito pela primeira vez há uma década, tem demonstrado melhores taxas de implantação do embrião em mulheres “más-respondedoras” em estudos clínicos prospectivos randomizados. Esse benefício parece ser ainda maior para pacientes com níveis elevados de FSH no início do ciclo menstrual.

Outros tratamentos para as mulheres “más-respondedoras” que são menos comprovados incluem a utilização de aspirina e um suporte diferenciado da fase lútea. Em um recente estudo da Argentina, a utilização de 100 mg por dia de ácido acetilsalicílico melhorou a capacidade de resposta dos ovários, bem como as taxas de implantação e gravidez. Com um número limitado de folículos, a função lútea de mulheres “más-respondedoras” pode ser prejudicada. 

Portanto, é conveniente suplementar a fase lútea com progesterona. Além disso, estudos recentes sugerem que a suplementação de estrogênio na fase lútea pode aumentar ainda mais as taxas de gravidez.

Concluindo, as mulheres consideradas “más-respondedoras” certamente vão enfrentar um grande desafio para conseguir uma gravidez. É muito importante a realização dos testes de reserva ovariana previamente ao tratamento de fertilização in vitro. 

A dosagem dos níveis de FSH e estradiol basais, bem como a avaliação ultrassonográfica do número de folículos pré-antrais e a dosagem do hormônio Anti-Mülleriano são essenciais ao tratamento. Uma vez que isto tenha sido verificado, é importante procurar uma clínica que tenha experiência em tratamentos de mulheres “más-respondedoras”, de modo que um protocolo ótimo possa ser elaborado visando as necessidades da paciente.

O trabalho do laboratório também é essencial para o sucesso do tratamento, particularmente no que se diz respeito à utilização de um sistema de cultura estendida para blastocisto. 

Além disso, podemos observar benefício discreto no uso da aspirina infantil antes da estimulação ovariana, assim como no suporte com progesterona e estradiol na fase lútea (após a captação). Esta abordagem holística para o atendimento de mulheres “más-respondedoras” servirá para maximizar as taxas de gravidez.